财讯：复旦大学鲁伯埙团队综述：降解技术的新概念

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原始cell press cellpress细胞科学来自专辑细胞出版社trends的综述

生命科学

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最近，复旦大学生命科学学院鲁伯垭、丁滪与新闻科学和工程学院的费义艳合作，围绕基于溶酶体降解技术的对比“不可成药”的靶向药物研究开发新技术的综述复印件《降解技术新概念》( emergingnewconceptsofdegra

该复制系统介绍了比较开发“不可成药”靶溶酶体降解药的几种新技术，探讨了它们潜在的丰富应用和可能的局限性。

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人遗传学研究表明，许多新的靶蛋白通过获得功能性毒性而引起疾病。 在以往流传的药物开发战略中，需要占据结合部位，抑制目的蛋白的功能活性，与疾病相关的支架蛋白、转录因子、其他非酶蛋白等“不成药”。 加强蛋白质质量管理体系可以纠正或分解这些“不成药”的病原蛋白质。 另外，对病原性蛋白引起的神经退行性疾病，诱导自噬可能是潜在的治疗策略。 这些做法有治疗多种疾病的潜力，但有可能诱导细胞整体变化，产生强补偿机制和广泛的非特异性作用来抵消实际效果。

选择性降低病原蛋白水平是更有效的战略。 基于核酸的rna或dna靶向试剂沉默基因是其中的一种做法，基因治疗有前途，但面临着配送困难、价格过高等重要挑战。 因此，诱导目的蛋白分解的可能性更大，可以满足巨大的临床诉求。

▲图1 :确立的选择性目标蛋白( poi )策略

protac分解技术

目前，小分子诱导蛋白分解的第一种方法是蛋白分解靶嵌合体( protac )技术。 protac分子通过拉近靶蛋白和e3连接酶的距离来提高靶蛋白的泛化效率，诱导蛋白质组学系统分解靶蛋白。 但是，protac是有限度的，这样依赖于特定的e3连接酶，限制了其在一些细胞中的应用，分子量普遍较大，药性有问题，而且泛素蛋白酶途径无助于凝聚蛋白或大蛋白的分解。

溶酶体降解技术

除泛素蛋白酶途径外，细胞内蛋白质的分解主要通过巨噬细胞溶酶体途径。 这是因为与溶酶体的分解途径分解“不成药”目标相比，也有广泛的开发前景。 溶酶体的降解途径包括体内体/溶酶体途径和自噬途径。 体内体/溶酶体途径由多个膜结合的细胞区室协同作用，即，首先内吞进入细胞的蛋白质，然后通过早期体内体、体内载体囊肿、晚期体内体、溶酶体进行后续分解。 巨噬细胞通路从具有脂质化lc3蛋白的脂质双层膜开始，通过膨胀吞噬蛋白质、其他生物分子、甚至包括细胞器的细胞内物质，这些被隔离分解成被称为巨噬细胞的双膜囊泡。 其次，第一介绍溶酶体降解途径的第三种技术。

▲图2 :靶溶酶体的三种新降解技术

1 .溶酶体靶嵌合体

lytac (溶酶体靶向嵌合体)技术是利用体内/溶酶体途径分解目的蛋白的方法。 protac技术主要比较细胞内蛋白，lytac可用于膜蛋白和对细胞外protac具有抗性的蛋白(如egfr )。 lytac分子由对比特定目的蛋白质的抗体和6磷酸甘露糖( m6p )的共价键组成。 抗体由内源性系统识别，其结合的目的蛋白被输送到溶酶体中分解。 lytac技术的特点是利用普遍表达的内源性降解途径降解细胞外蛋白和膜蛋白，主要不足是分子量大，分子中的抗体或多肽可能诱导免疫反应。

2 .自噬靶嵌合体

塔克使用类似于塔克的设计，适合在细胞质中分解对塔克分子有抗性的目标蛋白。 货物蛋白( cargo proteins )首先被吞噬形成自噬体，然后sqstm1/p62等自噬受体识别lys63(k63 )的多聚货物蛋白，将其转移到自噬体中分解。 autac分子和protac分子都通过泛化起作用，而autac分子通过触发k63聚泛化来诱导目标分解。 发现autac分子具有分解目标蛋白质和损伤的线粒体等细胞器的能力。

3 .巨噬细胞小体结合化合物

自动模糊小体结合化合物( attec )是利用自动模糊分解目的蛋白的更直接的方法。 与protac和autac不同，attec分子与泛化无关。 attec分子可以直接结合目的蛋白和lc3，促进目的蛋白被噬菌体吞噬。 mhtt (变异的mhtt )是引起亨廷顿病( hd )的主要原因，该蛋白具有反复扩张的聚谷氨酰胺( polyq )。 研究表明，巨噬细胞偶联化合物可以在细胞和动物模型体内分解mhtt，减弱hd相关的表型。 体外实验表明，attec分子能选择性降解mhtt，不影响wthtt水平。 attec分子还可以分解引起其他疾病的polyq蛋白。 通过与原噬菌体蛋白lc3直接相互作用，绕过泛化过程，attec分子在分解dna/rna分子、受损细胞器等由原噬菌体识别的非蛋白质货物方面具有很大的潜力。 attec分子是否影响整体的自噬活性还没有研究。 与protac、lytac和autac的分子量相比，目标mhtt的attec分子量非常小，这可能具有更好的药物特征。

▲表1:protac和新兴分解技术的特征和局限性(来源:分迪技术微信公众平台)

除了protac技术，还给出了这三种新的分解技术。 每个技术都有优点和局限性(表1 )，但它们在分解技术的潜在应用方面有很大扩展，在分解神经系统疾病的靶向蛋白、分解编码病原蛋白的遗传物质、去除病原细菌和病毒等行业有潜在的广泛应用，标 这些新的分解技术具有空前的潜力可以大幅度扩大分解技术的应用范围，但还处于初期阶段，需要处理很多重要的问题。 通过适当的研究开发，它们有可能成为令人兴奋的新药开发途径。

本文参考文献:

作者的单独采访

塞尔新闻细胞出版社委托鲁伯埙教授采访

让他们为大家更详细地解读。

cellpress :

目标蛋白的分解是药物开发行业的新方向。 目标蛋白分解嵌合体( protac )技术目前是非常有前途的技术，但也有人说综述还有局限性。 你怎么看protac这种技术？

鲁伯埙教授:

protac是一项非常有前途的技术，药物进入临床，最终该技术是否成功地看到了临床试验的效果。 另一方面，protac依赖于特定的几个e3泛素酶的表达和通过蛋白质组学的分解，这种迅速发展可能是突破这两个因素带来的界限，迅速发展独立于protac的技术的最大意义。

cellpress :

lytac、autac、attec，这些新技术都是利用溶酶体进行目标分解，具体有那些应用吗？ 你能举个例子介绍一下吗？

鲁伯埙教授:

溶酶体途径在理论上可以分解各种生物高分子和细胞器，而溶酶体本来就可以分解蛋白酶分解的蛋白质。 因此，溶酶体靶的分解技术在理论上可以分解各种病原蛋白、蛋白质凝集体、dna/rna、细胞器、病原体、脂质、过氧化物酶体等多种疾病相关物质。

lytac、autac及attec等溶酶体靶技术的原理不同。 lytac适合细胞外蛋白和细胞膜蛋白，因此主要利用端粒酶体途径。 autac基于k63泛化的选择性自噬，在细胞内可以作用于k63泛化的蛋白质。 attec将分解的目标直接绑定到巨噬细胞小体。 这是因为可以分解的目标范围不限于蛋白质。

cellpress :

关于这些新技术，还有必要处理那些问题吗？ 你队下一步的研究方向怎么样？

鲁伯埙教授:

目前这些新技术都处于新阶段需要更多的验证和机制分析工作。 个人最重要的工作是lytac现在最重要的是大分子，如何成为小分子？ 基于autac的目标蛋白k63泛化的机制是什么？ attec和lc3结合的结构生物学基础是什么？

当然，除了上述最重要的问题以外，还有很多详细的问题需要处理，我们的综述也在讨论。 我们团队一方面探索attec和lc3的结构生物学，另一方面扩大了attec的应用。 另外，我们正在迅速发展新的原创技术。

作者的介绍

鲁伯垭

教授

鲁伯埙，复旦大学教授。 2003年本科毕业于复旦大学，2009年博士毕业于美国宾夕法尼亚大学，之后在国际药企诺伯蒂斯的博士课程之后。 年末全职回国，在复旦大学开始了独立科学研究。 与复旦大学的合作者、费义艳、丁滪、党永军等人合作发明了病原蛋白选择性分解新技术attec(nature 2019，nature年度10大优秀科技论文)。

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相关复印件发表在cell press细胞出版社的杂志trendsinpharmacologicalsciences上，通过扫描“阅读原文”或下面的二维码来阅读论文。

◇论文标题:

emergingnewconceptsofdegradertechnologies

◇论文网站:

cell/trends/pharmacological-sciences/full text/s 0165-6147 ( 20 ) 30091-2

▌doi :

doi/10.1016/j.tips..04.005

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