财讯：扶不起的新冠神药

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作者/游勇/严冬雪01《新英格兰医学杂志》发表了详细描述美国第一位新冠患者治疗过程的病例报告:这一年只有35岁的男性从武汉回到美国，咳嗽，几天后呼吸急促，吸氧。 年1月20日，他被送到华盛顿州的医疗中心，ct结果显示肺部有阴影。 患者的情况在恶化，但在新病毒面前医生无能为力。 防疫中心官员建议研药看看，提名吉利德企业正在研的瑞德西魏。 研药没有通过大规模的临床试验，几乎不能被患者采用。 但是，因为不能眼睁睁地看着患者痛苦地死去，所以有所谓的“同情药”制度。 相关部门批准后，药企免费磨药，但不对药效和结果负责。 对药企来说，同情药不仅有非常人道主义的精神，而且可以测试药物的临床反应，加速新药的开发。 一举多得，他们往往对同情药非常热情。 新型冠状病毒大爆发爆炸后，吉丽德玛不停地带瑞德西魏去医院。 第二天，那个美国患者的状况好转了。 这个消息使吉利德企业兴奋起来，开始在世界范围内组织更大规模的临床试验。 图/视觉中国4月29日在美国国立卫生研究院主导的瑞德西魏的临床试验中得出了结果。 实验在全世界1063名住院新冠患者中进行，他们来自美国、欧洲、亚洲等68个地方，病情很重。 结果，服用瑞德西路后，死亡率从11.6%下降到8%，患者恢复的中位时间从15日减少到11日。 吉利德是一家传说中的药企，历史不长，但习性不走普通道路，出现了最成功的hiv药、治愈丙型肝炎的特效药、抗流感药达菲等多种神药。 瑞德西魏作为已经开发的近十年的药物，已经与不同的疾病进行了一系列的实验。 单点细胞和动物实验表明瑞德西魏对sars冠状病毒、mers冠状病毒有效。 因此，这次被视为抵抗新冠的潜在神药，继承了吉利德在新药开发中的荣耀。 因此，在各国疫情中，瑞德西魏频繁出现，声音最高。 我们现在认为只有一种药可能有真正的疗效……那是瑞德西魏。 他在公开场合讲话时，瑞德西魏对比新冠的临床试验还没来得及。 吉利德看起来也很自信，一边进行临床试验，一边加速瑞德西魏的产能扩大，如果说明有效的话，很快就能大量投入市场。 瑞德西魏走了十多年，丢了几十亿美元后，预计终于要打跳槽战了。 但是，在美国实验发现新冠药物时，来自中国的研究向吉利德泼了凉水。 在美国实验发表好消息的前几天，学术期刊发表的报告书原稿泄露了，发表在世卫组织的网站上或蛾子上。 稿子关于另一个瑞德西魏的临床试验显示瑞德西魏对新冠没有效果。 尽管这份泄露文件很快从世卫组织的网站上撤走了，吉利德的市值一天蒸发了44亿美元。 不知道是不是偶然，4月29日，美国发表了试验结果的当天，《柳叶刀》发表了中日友好医院曹彬主导的另一个瑞德西魏临床试验结果。 这是世界上第一次随机、双盲临床试验，地点是武汉金银潭医院，武汉治疗了新冠患者最多的医院。 双盲临床试验将患者分成两组，一组吃药，一组吃安慰剂 该方法最大限度地保证了实验的比较有效性和结论的正确性，排除了心理因素的干扰，心理在许多疾病治疗中占很大的决定因素。 图/视觉中国起步最早，因此中国的这项研究非常值得期待，最终结论几乎与美国专家相反。 与安慰剂相比，瑞德西魏的治疗新冠没有明显的好处。 有趣的是，曹彬发表的中国实验结果数据和几天前who网站上无意泄露的原稿一样，都是同样的实验。 因此，阴谋论者推测，在至今为止的世卫组织泄露事件中，美国实验当天发表了结果，查明了曹彬的实验结果发表后对吉利德的不利影响。 但是，曹彬的临床试验样品数量不足，因此被认为没有统计学意义。 样品数量不足的原因之一是研究标准太严格了。 例如，要求必须是重症患者，必须在发病12天内参加临床测试。 此外，我在参加测试的30天内没有接受过其他药物治疗 但曹彬说，实验结果足以证明瑞德西魏不是新冠特效药。 根据《新英格兰医学杂志》的说法，“this was a heroic effort .”、“thetrialresultsweredisappointing.(实验结果令人遗憾)” 02瑞德西韦真的生命之路很多 年3月，美国陆军传染病医院在瑞德西路治疗了感染埃博拉病毒的恒河猴。 结果喜人，6只猴子经瑞德西魏治疗12天后，生存率100%，临床症状明显改善。 猴子有效果，大概率对人也有效果。 两年后，刚果民主共和国在世卫组织的倡议下，开始了埃博拉新药的双盲试验。 该竞赛还有其他三种新药。 根据计划，该临床试验历时5年，在9个月后早期停止——499名患者中，接受瑞德西魏治疗的患者死亡率最高，为53%，远高于其他药物。 瑞德西威在埃博拉战役中彻底失败，另外两种新药获得了治疗埃博拉的资格。 年9月和年12月，瑞德西魏又进行了两次关于埃博拉的临床研究，但以失败告终。 瑞德西路也因此没有得到美国fda的上市批准。 新药开发确实是高风险、高收益的领域，不仅需要巨大的费用，而且有数亿美元到数十亿美元的投资，研发周期长达10年以上。 瑞德西魏至今没有在世界任何国家得到上市许可，其重要原因是无法说明对某种疾病有效。 图/视觉中国在有伟哥(万艾可)的传说之前，各自在研新药的时候反复尝试对不同疾病的治疗效果。 闻企业与曾经因心脏病开发的万艾可相比，在研发中错误地发生了冲突，最终成就了男科的传说。 除非人类灭亡，万艾可会继续给辉瑞带来收入。 只是新型传染病不像流感，后者每年有很多病例供测试研究。 经过长期的研究开发，世界上没有几例瑞德西魏相继尝试治疗的sars、埃博拉、中东呼吸综合征( mers )。 新药的验证找不到患者，不得不搁置。 有些错过了，有些很难回头。 这几天，美国食品药品管理局( fda )紧急批准瑞德西魏采用重症临床，但这并不意味着正式批准上市，只是特别时期的特别应对。 结果，人口3.3亿的美国累计确诊新冠超过了121万人。 也就是说，在没有更好的治疗方法之前，人民的希望只能勉强接受。 如果说03刑法服从无罪推定，药品开发服从有罪推定 你必须说明你的药比较有效对人体无害。 光靠老鼠和猴子实验是不够的。 另外，必须用人类进行临床试验。 身体比较有效也不够。 很多人都要验证。 毕竟，药是治病救人的，不准乱跑。 临床试验一般分为三期，第一期验证药品是否安全，除了能不能治病以外，至少不要吃有害的东西。 第二期和第三期的作用相似，是为了验证药效，但第三期比第二期规模更大，临床试验的患者增加，充分说明有用性，对很多人有效。 被公认为标准做法的随机对照双盲测试必须感谢一个叫奥斯汀·布拉德福德·希尔的英国人。 1947年，希尔在伦敦开展临床试验，判断链霉素对肺结核的疗效。 肺结核当时是一种白色的瘟疫，死亡率极高。 鲁迅是“药”，据说旧社会吃人血馒头能治好肺结核(肺结核)，但实际上没有什么用。 鲁迅本人也死于肺结核 水蛭当时招募了107名肺结核患者，分为两组，55名接受链霉素和卧床休养治疗，剩下的52名只接受卧床休养，医生对患者的治疗情况也不了解。 这是第一次医学双盲 6个月后，接受链霉素治疗的患者超过80%后有明显改善，但卧床不起的人只改善了1%。 效果似乎十分明显，希尔跟踪患者5年后发现，只有服药组30%的人还活着，对照组也有25%的生存。 两者的差异突然失去了性，后来发现了患者的耐药性。 但是，如果配合使用其他药物“氨基水杨酸”，不仅对肺结核治疗有效，而且耐药性也会大幅减少。 由于这种严格的态度，肺结核成为可治愈的疾病，希尔提出的随机对照双盲检查至今仍在继续，已成为现代医学中最重要的药效判断方法。 “我不是药神”的灰卫，现实中被称为格雷丁，是治疗慢性白血病的神药。 这种药从发现费城染色体到美国fda加速批准需要前后41年。 图/视觉中国格列宁也经历了三期临床试验 临床试验进行到二期，疗效非常显着，患者无进展生存率达89.2%。 在它诞生之前，只有30%的慢性白血病患者活了5年。 不得不说，在新疾病面前，人类总是被动的，疫苗和新药都在短时间内产生不了。 新冠全球大流行后，各国只能第一次依赖老药，瘟疫也成为药企大角力的主要战场。 吉利德后，年4月20日，另一家药企巨头诺伯进行了fda三期临床试验，判断羟氯喹对新冠肺炎的疗效。 羟氯喹是已经批准上市的药物，迄今为止主要用于疟疾治疗。 这个实验将大约440名患者随机分成三组。 第一组接受羟氯喹治疗，第二组接受羟氯喹和阿霉素治疗，第三组接受安慰剂治疗。 在一次临床试验中筛选药物是一个不断反复试验和摸索的过程。 残酷的是，有时排除到最后可能也没有正确答案。 04在花清瘟疫中遇到双盲的不自然 在“人民的希望”成为话题的时候，不可思议的东方神药“连花清瘟”出现在国际视野中，据说有抑制新型冠状病毒的效果。 花清瘟出现的时间也不长，当时是岭药业的创始人，由中国科学院院士吴以岭主导开发，首先是为了对付非典。 那个第一个亮点出现在2009年 当时甲流h1n1横行，花清疫也进行了甲流h1n1的循证医学研究，全国收集了大量病例，涵盖了各主要发病年龄层、各种症状的患者。 实验分为两组:一组是连花清瘟，另一组是吉利德抗流感神药达菲。 结果表明，花清疫胶囊在抗病毒方面也与达菲相同，在症状缓解方面优于达菲。 关键还是便宜。 达菲的八分之一的价格就可以了。 和当时的SARS板蓝根一样，花清瘟疫一举成为网红，在近几年的大型流感背后也能看到它的身影。 海外发生新型冠状病毒大爆发后，很多外国留学生收到了大使馆分发的健康包。 里面除了口罩、湿纸巾以外，经常有两盒花清瘟胶囊。 4月14日，中国国家药监局批准了连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒治疗新冠药。 从此，岭药业可以更新证书，其中以“新冠治疗肺炎轻症”的字句为荣。 这也是世界上第一种正式接受新冠治疗的药物 图/视觉中国其实是个早年，花清瘟疫也在美国进入了fda的二期临床研究。 这也是中国第一批进入美国fda临床研究的抗流感中药。 但是，到目前为止，一直停留在那个阶段，没有以下的事情。 同病相怜悯的是天士力药业的复方丹参滴丸，年圣诞节，这种药片在美国fda完成了临床三期试验。 结果，复活节万圣节圣诞节回合有好几次，但至今尚未批准。 不一定不能做到这些，但中药出海的损失在于验证方法。 中医讲究的是辩证法，是同病异治，是对症疗法，是穴位、经络和心理调节。 西医认识临床试验和循证医学，用刀解剖，注射吃药。 中药的这个特征决定了遵循双盲检查标准是不容易的。 因为成千上万的人不能吃同样的药。 所以，不能正确地判断中药到底在治病中起着多大的作用。 有人说中药是安慰剂，但在广大的中医爱好者看来，这确实是对祖先几千年智慧的侮辱。 无论是花清瘟疫，瑞德西魏，还是中洋，还是新冠治疗名单，特效药前的道路都很长。 05因为渴望特效药、神药，人类并不是没有对此事的教训，最有名的是20世纪50年代的反应停止。 1953年，瑞士诺瓦制药的前身沙巴制药公司合成了一种叫沙利德曼的药，最初打算作为抗菌药使用，但实验结果显示，虽然没有抗菌活性，但有镇静作用，最终被德国的小制药公司格拉汉姆特喜欢。 葛兰泰最初考虑治疗癫痫，结果疗效不好。 后来，沙利德曼发现可以抑制怀孕反应。 这是一个非常巨大的市场，每年都有很多孕妇陷入困境。 特别是二战后，欧美各国又迎来了生育高峰。 因为当时药物的审批比较宽松，所以简单地做实验说明安全比较有效的话就会被批准。 1957年，沙利德曼正式在欧洲市场销售，效果很快就有效，据说只要吃了就停止妊娠反应，所以绰号叫“反应停止”，加上广告语“孕妇的理想选择”，每月达到1吨。 图/视觉中国本打算在美国发售这种网红药，但被fda负责批准的凯尔西拒绝了。 这位新官员发现反应停止的安全性判断几乎来自动物实验，包括老鼠、兔子和狗，据报道猴子服用后发生了胎儿畸形。 凯尔西怀疑这种药对孕妇有副作用，会影响胎儿的发育，强烈反对发售反应停止。 后来的事实表明凯尔西的重复是正确的。 新生儿陆续出现非常罕见的畸形症状:海豹肢症，四肢如海豹，手脚不生或非常短，任何孕妇都服用停止反应。 那是医药史的耻辱网页，当时反应停止销售给46个国家，1万多名婴儿患有海豹肢症或直接死亡。 反应停止最终被各国强制撤回，葛兰泰企业被起诉到破产，但对千万家庭的伤害永远无法弥补。 结果是巨大的，但沙利德曼终于奏效，和万艾可一样让墙外香开花。 1998年，fda批准沙利度胺用于麻风结节性红斑的治疗，2006年再次用于多发性骨髓瘤的治疗。 同样的药，正确的地方使用的是神药。 但是，什么是正确的地方，需要无数的临床试验来验证。 事实上，停止反应的更大意义是促使《科夫·鲍哈里斯修正案》通过。 这是世界药品史上最有名、最重要的法案。 该法案确定所有药物的上市申请必须包括药物安全性、比较有效性的“实质性证据”。 海豹的悲剧使fda一举成名，威望空前 fda马上对3443个药物进行了重新评价，对比较有效性没有实锤证据的药物取消了上市资格，其中2252个比较有效，1015个无效，167个效果未定。 当时，许多获准上市的药物都是无害的，其实无效，就像安慰患者的健康食品。 凯尔西本人强烈抵抗反应停止，拯救千万家庭成为美国英雄，获得了总统颁发的奖牌。 没有奥特曼，没有蜘蛛侠，但为了赢得与自然斗争的胜利，我只能期待一次实用的探索。 原标题:“无法帮助的新冠神药”原文