财讯：反复发热1年多，家长都绝望了，看医生怎么揪出真凶

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通过这两篇文案的学习，我希望你对发热检查、抗生素的采用、染色体基因检查也有新的认知。

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昨天的《》分解了一年多反复发烧的病例。 那个诊疗是一波三折，有很多值得我们考虑的地方。

我们的病例有考虑中枢性发热的依据吗？

我应该怎么治疗？

发烧检查需要怎么鉴别诊断？

抗生素的采用规范了吗？

这个患儿相继做染色体、微阵列等检查也没有发现病因，染色体基因检查怎么选择？

一、发热检查如何鉴别诊断？

儿童发烧的原因分为感染性和非感染性两种。

感染性疾病包括细菌、真菌、病毒、寄生虫、结核、支原体、衣原体、立克次体等各种病原体引起的局部或全身感染。

非感染性疾病主要包括肿瘤性疾病、遗传代谢不全症、风湿性免疫病、中枢性体温调节障碍等。

图1 :发烧的病因很多，多种多样

从感染部位的角度考虑，必须观察呼吸系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统、心血管系统等。 白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、恶性组织细胞病等与发热相关的儿童恶性肿瘤。 波及下丘脑体温调节中枢的疾病有脑损伤、脑发育不全、中毒性脑病、脑炎后遗症等。

目前，在中国儿童发热性疾病中，感染仍是最常见的病因，其中呼吸道、消化道、泌尿器及神经系统感染更常见。

可以通过体格检查、胸片、痰培养及采血等排除呼吸道感染。

大小便常规及培养可排除消化道及泌尿器感染。

怀疑神经系统感染时，应进行脑脊液及头颅影像学检查。

外周血象、血液培养、骨髓培养等有助于鉴别败血症等全身感染情况。

二、本病例为什么被认为是中枢性发热？

你怎么治疗？

病例中，患儿呼吸系统疾病好转后仍反复发热，发热长达1年多，应认为非感染性发热的可能性更大。

那么，在我们这个病例中，发烧有什么好处呢？

患儿反复发热，体温上升快，下降也快。

在反复发热的过程中，中毒症状不明显，不伴有汗、颤抖、寒冷等表现。

相反发烧时皮肤干燥，汗减少，四肢发冷。

发烧时，脉搏和呼吸增加不明显。 没有明显的感染证据。

另外，这种发热容易随外界环境温度的多少变化而变动。

高热时采用退烧药效果不好，抗菌治疗无效。

这些都提示患儿中枢性发热的可能性高，可以结合胖威利的核心病原机制下丘脑垂体的功能异常，考虑患儿有基础性疾病中枢性发热。

在儿科临床实践中，公认的安全比较有效的退烧药主要有两种。 对乙酰氨基酚和布洛芬，都是非甾体抗炎药( nsaids )。

这种药物的第一作用机制是抑制生物体内前列腺素( pg )的生物合成。 花生四烯酸在前列腺素合成酶( cox )的作用下可以产生各种pg，pg参与炎症、发热、疼痛、凝血和胃酸分泌、血管、支气管和子宫平滑肌舒缩等各种生理和病理过程的调节。

图2 :“退烧药”( nsaids )的作用机制: nsaids通过抑制cox抑制pgs的合成，起解热、抗炎、镇痛等作用。

中枢性发热是中枢神经系统病变引起的体温调节中枢异常引起的发热，明显nsaids不能退热，不会产生降温的临床效果。

中枢性发热受环境温度的影响，因此通过调节冷敷、环境和温度可以起到降温的作用，因此有空调、冰帽、冰地毯等。 据报道，效果差者可以静脉滴注冷生理盐水或甘露醇，对中枢性高热有显着效果。 另外，氯丙嗪对部分中枢性发热可以起到一定的疗效。

三、观察感染表象背后的真凶！

患儿噎乳后引起肺炎，随后反复发烧，使医生误以为只有吸入性肺炎合并感染，努力搜索病原体新闻，忽略了其他因素的考虑。

儿童呼吸道感染当然需要积极寻找病原体，但反复感染应重视全身性、系统性、遗传性疾病的可能性。

图3 :感染

另一方面，呼吸系统感染在儿科临床上占很大比例，但很多全身性疾病容易感染，多是反复感染背后的真正杀人犯。 另一方面，很多遗传代谢障碍症在感染后多诱发临床表现，不是一个人出生就发病。

很多人不理解为什么各种酶缺陷的患者出生时没有发病，到了一定的年龄才发病，到了成人才发病。 这是因为，有多个酶缺陷的患儿，不是全部或无的情况，而是成为折中的状态的情况在增加。

正常的酶活性设定为1时，患者的酶活性多在0.6以下才发病。 即使患儿的酶活性只有0.4，在非压力下，也足以满足生理诉求。 另一方面，患者受到感染、压力、手术、外伤时，对酶活性的需求更高，此时0.4的酶活性不能满足诉求，诱发病理状态。

因此，许多遗传代谢障碍症多在感染后诱发，那时医生将观察力集中在抗感染等方面，忽视背后的原因，治疗效果不好。

部分异常物质堆积的疾病，只有在代谢产物等某种程度上堆积时才会发病。

例如，肝豆状核变性是基因变异引起的铜输送障碍，但不是在出生后发病，而是到了一定的年龄才发病。 只有铜在人体内某种程度堆积时才会出现症状，这样的患儿大多在5岁后因肝病就诊，5岁前发现异常的情况很少。

据统计，10岁前，80%的病例因肝病就诊。 10-18岁，50%因肝病就诊，50%因神经精神疾病就诊。 成人期，约75%的病例因神经精神疾病就诊。 10岁以后，根据肾脏、内分泌、血液所见就诊的病例也不少。 另外，在有感染诱因的条件下，可能容易导致患儿发病。

四、抗生素的规范采用

本病例在没有充分的细菌感染证据的情况下，使用抗生素进行抗感染治疗，容易使诊疗陷入错误的地方。 抗生素的交换和升级不会导致疾病的转归，应该积极寻找其他病因。

图4 :抗生素耐药

不合理采用抗生素是全球共同事实，美国门诊普通感冒处方中抗生素占60%，中国北京儿童医院、上海市儿童医院门诊处方中抗生素占80%至85%，其中普通感冒抗生素的采用率占92%至98%

儿童是抗生素采用频率最高的人，其中急性呼吸道感染是儿科抗生素使用量最多、最不规范的疾病之一。 近年来，儿科感染病原菌的耐药性越来越多，这与不合理采用抗生素是平行的。

滥用抗生素在我国非常普遍，规范任重而道远。

五、医学是规范逻辑的科学体系

在临床诊疗过程中，需要对病史的采集、检查体、辅助检查、诊断及鉴别诊断等进行整体分析。 儿科也应该观察生育状况、妊娠产史、家族史等，多被意外发现。 有时，我把这种分部门的方法比作写《八股文》。

特别是刚从事临床，重要的是逐部制作各环节，形成长时间诊疗习性、体系、逻辑的诊疗思维，最大限度地处理各种临床问题。 笔者总结了以下各环节的重要性，各环节非常重要，不可或缺。

图5 :只有重视诊疗的各个环节，才能得到最优解

如果是本论文的病例，在采集病史时，认真询问妊娠·分娩史，判断精神运动的发育水平，也许可以更快地找到患儿反复呼吸道系统感染和反复发热的病因。

六、遗传代谢缺陷病，并非都没有药。

很多人认为包括很多医生在内，遗传代谢障碍症一经诊断就不能治疗。 但是，事实并非如此，并非所有的遗传代谢不全症都能治疗。

生长激素是治疗胖威利内分泌紊乱的核心药物，不仅要改善身高，重要的是改善体脂的再分布，增进肌肉，改善智能等。 胖威利在综合干预下自立，能改善智力，从事简单的职业，而不是肥胖。 国外有很多胖威利，经过综合治疗，寿命可以接近普通人，但我国很多人在30岁之前死于肥胖引起的并发症。

对于罕见的疾病，不仅是疾病，治疗罕见疾病的药也很少见(也称为孤儿药)，诊治罕见疾病的医生也同样罕见，罕见的疾病之路任重而道远。

七、染色体基因检测应该如何选择？

在儿科的临床实践中，在考虑遗传代谢障碍症时，经常不知道该如何选择哪个检查。

什么是染色体检查？

制作形象的比喻，染色体相当于一本书，我们各有46本书。 书里有很多章，每一章相当于染色体的一小部分。 书的每一页都写着密密麻麻的复印件，每个字相当于碱基。

这样，我自己就可以把染色体基因检查异常分为以下四个层次。

第一层次是是否有所有的书，是否缺少一本书，或者缺少一本以上，比如特纳综合征的染色体是45x就缺少一本书，如果是21三体综合征，就相当于一本以上的书。 这被称为染色体疾病。

第二层，所有的书都有，但书中的章节重复或缺失。 例如，猫呼叫综合征患者的5号染色体短臂缺损，因此也被称为5p综合征，是最常见的缺损综合征，因婴儿时有猫呼叫哭闹而得名。 这种情况比染色体稍微缺损/微重复。

第三个层次，所有的书都有，章不少，但字可能写错了。 我可能写错了几个字。 可能在插入一个字。 另外，字的顺序可能相反。 这叫做基因突变。

第四个层次是，所有的书都有，章少，字也没写错，但字体太薄或太模糊，印刷质量差，所以被称为dna序列正常，表现异常的表观遗传学。

图6 :生命是精细的调节

染色体检查常说是“染色体核型分解”，但是否有46本书，染色体正常是一种粗糙的说法，这是处理第一阶段的问题。 常见的有21三体综合征、18三体综合征、47xxy、特纳综合征等。

什么是微阵列？

是看是否有所有书的每章和大段落。 微阵列比较基因组杂交，fish可以评估染色体是否有缺损、重复和异位。 这个处理是第二级问题。 一个患儿有多系统问题，有多发畸形时，一般可以选择这个水平的检查。

那么什么是测序呢？

测序是指看某个特定地区的所有副本是否正确。 包括一代测序、二代测序、三代测序等，主要用于检测有无基因变异、处理第三层次的问题。 二代三代测序还能检测染色体重复和微小缺损等问题，目前已广泛应用于临床。 测序主要用于单基因疾病的检查，需要作为测序对象的目的基因。 但是，二代测序可以选择panel (例如癫痫相关基因)、全外显子测序、全基因组测序等。

表观遗传学多需要用甲基化分解等特别的方法进行检查。

所以遗传相关基因的染色体检查绝非一句话，染色体可以毫无问题地处理，至少有四个水平。 常见的遗传相关检查包括mlpa、fish、各种sanger测序( pcr )、panel测序、外显子测序、全基因组测序……

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通过学习这两个拷贝，你对发热检查、采用抗生素、染色体基因检查有新的认知吗？ 欢迎来到消息区谈谈你自己的感受和体验！

本文第一次:医学界儿科频道

作者:广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新

责任:李小荣

原标题:“反复发烧一年多，父母绝望了……看看医生怎么抓住真凶！ ”。

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