财讯：降糖又抗癌，二甲双胍为何如此优秀？

原始粗人医学界癌友会

最近发现二甲双胍在kras变异晚期转移性结直肠癌患者中具有抗肿瘤活性，机制研究表明变异的kras基因在其中发挥了重要的意义。

数据显示，对转移性结直肠癌( mcrc )患者，以一线奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗和表皮生长因子受体( egfr )靶向治疗可提高中位总生存( OS ) 2年以上。 约30%-50%的CRAS患者有kras体细胞变异，但一旦出现kras变异，抗egfr治疗就有耐药性。

抗egfr治疗无效

kras突变的mcrc患者该怎么办？

别担心。 来自广州中山大学的研究者最近在pnas上发表了研究，其实告诉我二甲双胍早就动手了！

二甲双胍是2型糖尿病治疗( t2dm )的一线药物，可降低血糖水平，改善胰岛素敏感性。 二甲双胍通过amp激活蛋白激酶的激活、mtor的失活、mek/erk及pi3k/akt信号通路的抑制等各种机制证实了其抗癌作用。 但是，也有很多证据表明二甲双胍无法改善mcrc患者的预后。

二甲双胍能对mcrc患者产生治疗作用吗？ 机制怎么样？ 发生这样大事件的科学研究者从来不沉默，后来进行了深入的研究。

研究人员分析了2335例mcrc患者(其中282例t2dm患者)的生存数据，二甲双胍降糖患者的os比无糖尿病mcrc患者延长了17.5个月，但其他方法降糖患者预后没有明显改善

同样是血糖下降

为什么二甲双胍这么好？ 抗肿瘤顺便吗？

研究者推测mcrc患者预后的改善不是由血糖下降而是由二甲双胍的其他作用引起的！

分层分解后，发现二甲双胍只对kras变异的mcrc患者起作用。 如下图Be所示，在kras变异的mcrc患者中，通过采用二甲双胍，患者os和无进展生存期( pfs )明显改善，但在kras野生型患者中未见。

二甲双胍及其他降糖药在kras变异/野生mcrc中的km曲线

研究人员随后进一步建立了不同kras状态的crc小鼠pdx模型，从内外验证了二甲双胍的作用。

通过小鼠二甲双胍的给药和对照治疗，发现变异型kras中二甲双胍能抑制pdx小鼠肿瘤体积的增加和肿瘤细胞的增殖，但野生型则不明显。

在随后的细胞活力测试中，几个不同kras变异的crc细胞系( hct-116，lovo，sw480，sw620 )的细胞活性均受到二甲双胍的抑制，但kras野生型细胞系无明显变化。

进一步证明二甲双胍对kras变异的crc肿瘤有抑制作用！

小鼠pdx模型表明只有变异型kras受到二甲双胍的抑制。

为什么二甲双胍

kras变异能抑制crc肿瘤细胞吗？

研究者进一步通过细胞学和小鼠pdx模型发现，kras变异crc细胞暗中存在大量二甲双胍，kras野生型没有这种能力！

二甲双胍能这么容易地被困在肿瘤细胞里吗？ 作者通过qrt-pcr发现编码通道蛋白mate1的基因在kras变异crc细胞中低表达，另外经过少许重组质粒的转染、基因敲除、测序，变异的kras发生NA甲基转移

二甲双胍在kras变异型crc细胞中积累显着增加

由于mate1蛋白参与二甲双胍向细胞外的运输，降低mate1后，二甲双胍在肿瘤细胞内残留越来越多！

二甲双胍既然在crc细胞内大量蓄积，当然不闲。 通过抑制ras/erk及akt/mtor信号通路，二甲双胍抑制crc细胞增殖而死亡。 这就是我们复印件开始看到的二甲双胍的抗肿瘤作用！

简单来说，crc细胞通过变异的kras提高dnmt1的表达，抑制mate1蛋白的表达。 由于mate1有责任向细胞外释放二甲双胍，这种二甲双胍在肿瘤细胞内残留越来越多，最终二甲双胍通过抑制ras/erk及akt/mtor信号通路抑制了肿瘤。

你想问野生型kras患者吗？ 作者认为使用mate1抑制剂可以改善肿瘤对二甲双胍的敏感性，这也很可能成为未来的治疗战略和研究方向。

参考文献:

xie j，xia l，xia l，ET AL:metforminselectivelyinhibitsmetastaticcolorectalcancerwiththekrasmutationbyintracellular

本文第一次:医学界癌友会

本文作者:粗人

责任:莎伦

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问题:“降糖和抗癌，二甲双胍为什么这么好？ ”。

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